武德二年，十月，刘武周部下宋金刚攻陷浍州，李世民率军队奔赴龙门关，踏冰而渡过黄河，进驻柏壁，不久永安王李孝基在夏县被打败，于筠、独孤怀恩、唐俭都被敌将寻相、尉迟敬德所俘，将要回到浍州去。李世民派殷开山、秦叔宝在美良川拦截，大破敌军，寻相等人仅仅本人逃脱，李世民全部俘虏他的部众，再回到柏壁。

宋金刚终于因为军众饥饿而逃遁，李世民率军直追到介州这时刘武周奔到突厥，并、汾二州又全部恢复了旧地，李渊诏命就在军中加拜李世民为益州道行台尚书令。

七月，李世民统率各军在洛邑攻打王世充，军队驻扎在谷州，王世充麾下勇将单雄信率数百骑兵夹道进逼，争先进攻，李世民几乎被他活捉。李世民张弓箭左右射敌，敌人没有一个不是应弦而倒，还俘虏了王世充的大将燕颀。王世充于是将慈涧之兵改移回到东都洛阳。

九月，李世民用五百骑兵先行观察战场地势，终于与王世充一万多人相遇，两军交战，李世民再次打败了他，斩首级三千，俘虏了王世充大将陈智略，王世充仅仅本人逃脱。他所部署的筠州总管杨庆派使者请求归降，李世民宗派李世勣率军从頧辕道出去安抚杨庆的部众。荥、汴、洧、豫九州一个一个前来归降。王世充于是向窦建德求救。

六月，李世民班师凯旋，他亲自披挂黄金铠甲，排列一万骑兵，穿铠甲士兵三万人，前后部都敲鼓吹号，在太庙贡献俘虏的二伪主窦建德、王世充以及隋朝器物车乘。李渊认为自古以来旧的官阶与特殊功劳不相称，于是另外发徽号，以表彰李世民的功勋德望。十月，加李世民天策将封号、陕东道大行台，位在王公之。

秦王李世民征伐四方，先后讨平了薛举父子、刘武周、宋金刚、窦建德和王世充，此时的秦王李世民身兼数职，威望势力直逼太子李建成，功高震主难免被猜忌，秦府下对后宫已多有得罪。反之太子齐王与后宫妃嫔时常往来，经常联合在高祖面前谗害李世民。

长孙无垢眼见多次在外浴血征战的丈夫与皇帝疏远，又为太子齐王所嫉，长孙无垢直接出面缓和矛盾。长孙无垢常常在宫中出入，孝顺高祖李渊，同后宫妃嫔交往，以弥补丈夫与皇帝的嫌隙，长孙无垢在后宫中为丈夫存留助力。

在尚书右仆射萧瑀和太子少保李纲等人的鼎力支持下，高祖李渊最终没忍心对李世民下死手。秦王妃长孙无垢等人同心影助为秦府的绝地反击赢得了宝贵的备战时间。

武德九年，皇太子李建成、齐王李元吉想要谋害李世民，长孙无垢越发警醒地意识到摆脱困境的紧迫感。

此时的秦王妃长孙无垢没有退缩，义无反顾地站在丈夫身后，和胞兄长孙无忌及房玄龄等秦王府僚共同给予丈夫毫无保留的支持，处于生死存亡之际的李世民下定了决心。

凌晨李世民率领秦王府八百将士在玄武门设伏，长孙无垢出人意料地出现在了丈夫身旁，从容勉励将士。

长孙无垢无所畏惧地生死相随不离不弃，更激励着李世民，于是李世民率长孙无忌、尉迟敬德、房玄龄、杜如晦、宇文士及、高士廉、侯君集、程咬金、秦叔宝、段志玄、屈突通、张士贵等在玄武门杀了李建成、李元吉。

玄武门之变以秦王和长孙无垢等人的完胜而告终，李渊大惊，于六月八日立李世民为皇太子，各种政务皆由李世民决断。

武德九年八月初九626年9月4日，李渊传位给李世民，李世民在东宫显德殿即位。

派司空、魏国公裴寂在南郊烧柴祭天，大赦天下，李世民登基为帝，并在登基后十三天册封长孙无垢为皇后，从此明君贤后，交相辉映。

突厥颉利可汗、突利可汗入侵泾州，尉迟敬德与突厥在泾阳大战，大破突厥，斩首级一千多。