卢杞，凭借祖先的功勋做官，开始官拜清道率府兵曹，后朔方节度使仆固怀恩任命为掌书记、试大理评事、监察御史，但因病免职。后被召入京城补职任鸿胪寺丞，不久升任殿中侍御史、膳部员外郎，出任忠州刺史，到达荆南后，卢杞拜见了节度使卫伯玉，但卫伯玉不喜欢他，卢杞便上书称病辞职返回京城，历任刑部员外郎、金部、吏部郎中。
卢杞诬陷杨炎，使杨炎被贬崖州死去，卢杞曾为制衡杨炎提拔严郢为御史大夫，杨炎被除后，卢杞心里厌恶严郢，要排挤他，张镒忠正有才干，唐德宗很信任他，卢杞便也很厌恶他。朱滔、朱泚弟兄不和睦，朱泚的判官蔡廷玉离间朱滔，朱滔论奏请求杀了他。蔡廷玉被贬后，殿中侍御史郑詹派遣下吏监送，蔡廷玉投水而死，卢杞因此上奏说：“恐怕朱泚要怀疑这事是因为诏旨的缘故，请求三司审讯郑詹；另外御史的所作所为，听从御史大夫（严郢）的命令，一并下令审查严郢。“郑詹与张镒友好，经常趁着卢杞白天睡觉时，到张镒那里，卢杞知道了这件事。
有一天，卢杞假装睡得很熟，窥探到郑詹果然来了，正与张镒交谈，卢杞突然来到张镒阁中，郑詹急忙走开躲避卢杞，卢杞立即谈论机密事情，张镒说：“殿中侍御史郑詹在这里。“卢杞假装惊愕地说：“刚才我说的不是其他人所应当知道的。”当时，三司使正因蔡廷玉落水之事审讯郑詹、严郢，还没有审理清楚，卢杞却奏请杀掉郑詹，贬严郢为驩州刺史，后严郢死于驩州。汾州刺史刘暹为人刚直愤恨邪恶，观察使都很怕他，卢杞担心刘暹任御史大夫，阻挠自己的意见，便推荐于颀为御史大夫压制刘暹。
河北、河南连年战争不息，度支使杜佑估计全国用兵每月花费一百多万贯，京城国库粮仓不能支付数月，得到五百万贯，便可以度使军队过半年，卢杞以户部侍郎赵赞为度支，赵赞也无计可施，便与他的同党太常博士韦都宾等谋划推行搜刮民财，认为富商积聚了钱财，聚钱超过万贯的商人，留下万贯作为基业，剩余的官府借用，以供给军队，希望得到五百万贯。唐德宗下旨允许，约定停战后用偿还，诏令颁布后，京兆少尹韦祯督查责罚很严苛，长安尉薛萃带枷乘车，搜取民众的财务，如果猜测某人没有实报，就立即拷打，人们蒙受冤屈而悲愤沉痛，甚至有人上吊自杀，京城民众不得安宁如同遭遇了贼盗。他们将富户的田宅奴婢等价值都计算在内，才达到八十八万贯，又将当铺中寄存积蓄的钱货粟麦等，一律借四分之一，封闭那些寄付钱物的柜窖，长安为此停止交易，百姓相继有一千万人在路边截住宰相诉说，卢杞起初虽然抚慰劝谕，后来无法阻止，便骑马快奔而归。
卢杞向唐德宗举荐关播，建议拜他为宰相，道：“关播儒雅忠厚，可以整肃风俗。”唐德宗遂任命关播为银青光禄大夫、中书侍郎、同中书门下平章事、集贤殿崇文馆大学士、监修国史。当时，朝政一概由卢杞决断，关播只是列席参与，从不发言。源休等人一行抵达京师，源休反应迅速、口才流利，卢杞怕他见到唐德宗，会受到重用，便在他返抵京师之前，擢升其任光禄寺卿。因卢杞顾虑唐德宗会重新任用李揆，便派遣他出使西蕃，户部侍郎、判度支杜佑，很受唐德宗恩顾，被卢杞陷害构罪，贬为饶州刺史。卢杞憎恶颜真卿，令他出使李希烈，使其最终死于李希烈之手。
赵赞请求加收房屋间架税、设立除陌税，凡房屋两架定为一间，分为三等：上等每间收税二千，中等收税一千，下等收税五百。主管官吏拿着笔和计算用具，进入人们的宅舍计算。凡隐没一间，杖打六十，举报人赏钱五十贯文。除陌法规定，天下公私给与买卖，一般一贯钱官府以前留二十，现在增加到留五十，给与物或两相交换的，折算成钱来计算。市主人与市场牙僧各给印纸，人们之间有买卖，随时记录画押，第二天汇总计算。有自行贸易不经过市场牙僧的，查验他的私簿，根据他有无私簿而投状。如果隐瞒一百钱就没收；隐瞒两千钱杖打六十；举报的人赏钱十千，赏钱由隐瞒之家出。此法推行后，市主人市场牙僧得以垄断买卖权，他们大多隐瞒盗取，公家收入，每一百钱得不到半数，痛怨之声，喧嚣遍及天下。
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唐德宗出逃奉天，卢杞与关播随从，数天后，崔宁从叛贼中来，把唐德宗流离的事归罪于卢杞，卢杞反诬陷崔宁谋反，唐德宗杀了他。灵武节度使杜希全率领盐、夏二州士兵六千人去支援，唐德宗商议他们的行军道路，卢杞请求道经漠谷，浑瑊说：“不可，那里道路险峻，会受到贼兵的截击，不如取道乾陵北面，逾过鸡子堆然后扎营，与城中相互策应，贼兵就可被打败。”唐德宗听从了卢杞的建议，贼兵果然在险要之处抵御，军队不能通过，逃回邠州。
唐德宗在奉天被朱泚围攻，李怀光自魏县支援，有人对王翃、赵赞说：“李怀光多次愤叹，认为宰相谋议不当，度支赋敛烦重，京兆尹克扣军粮，唐德宗流亡转徙这是三个大臣的罪过，现在李怀光功业崇重，唐德宗必然开诚布公，询问得失，假如唐德宗听取他的言论，难道不危险吗！“王翃、赵赞告诉卢杞，卢杞大为惊恐，从容上奏说：“李怀光的功业是国家的依赖。臣听说贼徒吓破了胆都无心守卫了。如果趁着李怀光的军威，可以一举击败贼军；现在假如允许他朝见唐德宗，唐德宗必然要赐宴，赐宴就要流连拖延，就会使贼军得到京城，等他们从容休整完备，恐怕就难以谋取了。不如使李怀光乘胜进攻收复京城，破竹之势不可失去啊。“唐德宗同意他的建议，便诏令李怀光率领兵众屯驻便桥，限定日期一同进发。
李怀光在咸阳驻军时，多次揭露卢杞等人的罪状恶行，唐德宗为安抚李怀光，承诺将卢杞等人贬官，卢杞被贬为新州司马。后遇天下大赦，卢杞调任吉州长史，他在贬官之地对人说：“我必定会再次召入任宰相。”唐德宗任用卢杞为饶州刺史，给事中袁高值夜班，承担起草任命卢杞的诏书，就持着诏书谒见宰相卢翰、刘从一说：“卢杞有幸免于诛杀，只给以贬黜官职，很快又逐渐迁往近地，改授大郡长官，恐怕有失天下人的愿望，只有靠相公坚持奏论，事情还可以有救。“卢翰、刘从一不高兴，便另外叫舍人起草诏书。第二天诏书颁下，袁高坚持争论不休。
第二日在延英殿上，谏臣赵需、裴佶、宇文炫、卢景亮、张荐等人共同上书议论，都说卢杞之罪四海之人都鄙弃，现在再起用他，会使忠臣寒心，良士痛骨，且一定会再启祸端。他们的话极为恳切中肯。唐德宗对宰相说“：给卢杞一个小州刺史可以吗？”李勉说“：陛下要给他大州刺史也没什么难的，但怎样平息四方的责难呢？”唐德宗说：“众人议论卢杞奸邪，我为什么不知道？“李勉说：“卢杞奸邪，天下人都知道。唯有陛下不知，这正是他的奸邪之处！“于是唐德宗诏令卢杞为澧州别驾。后来散骑常侍李泌来朝，唐德宗说：“袁高他们议论了卢杞的事，我已同意他们了。”李泌叩头庆贺说：“前些日子，外面议论陛下有如汉朝的桓帝、灵帝，今日才知陛下是尧舜一样的国主啊。”唐德宗听了非常高兴，将李泌安慰勉励一番，不久卢杞死于澧州。
卢杞在为官期间陷害、排挤、倾轧、报复与自己意见不同的大臣，宰相杨炎、张镒、御史大夫严郢、太子太师颜真卿等人，都先后死在他的手上。
卢杞，字子良，滑州灵昌人，出身范阳卢氏，卢怀慎之孙，唐代着名奸相。初官拜清道率府兵曹，后被召入京城，任鸿胪寺丞，迁殿中侍御史、六部员外郎，出任忠虢二州刺史，授御史大夫、京畿观察使，拜门下侍郎、同平章事。被贬为新州司马，遇赦，改任为吉州长史，但受到给事中反对，改任澧州别驾，死于澧州。为官期间迎合圣意，嫉妒贤能，党同伐异，先后陷害杨炎、颜真卿、严郢、张镒等人，推举关播、于颀、赵赞等人，为筹集军饷，实行括率、增收房屋间架税、设立除陌税，实施后市场商人垄断买卖权，国家收入减半，广泛引起民愤。