在瓦伦西亚红衣主教罗德里戈·博尔吉亚（Rodrigo Borgia，后来的教皇亚历山大六世）的帮助下，伊莎贝拉和费迪南德获得了一份据称由教皇庇护二世（Pope Pius II）颁发的教皇诏书，允许费迪南德在三等血亲范围内结婚，使他们的婚姻合法化。

实际上，教皇庇护二世早在1464年就已经去世。

由于害怕受到反对，伊莎贝拉以探访其兄阿方索在阿维拉的墓地为借口，从亨利的宫廷中私奔。

另一方面，费迪南德则秘密穿越卡斯蒂利亚，乔装成仆人。

在重逢后，他们于1469年10月19日在巴利亚多利德（Valladolid）的比韦罗宫（Palacio de los Vivero）立即结婚。

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伊莎贝拉的加冕典礼、与葡萄牙的战争

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1474年12月12日，亨利四世于马德里去世的消息（发生在12月11日）传到了塞哥维亚（Segovia）。

这促使伊莎贝拉前往塞哥维亚的阿尔卡萨尔城堡（Alcázar of Segovia）避难，并在那里得到了安德烈斯·德·卡布雷拉和塞哥维亚议会的支持。

第二天，伊莎贝拉被宣布为卡斯蒂利亚和莱昂的女王。

伊莎贝拉的统治开局并不顺利。

亨利四世曾指定伊莎贝拉为继承人，所以当她在1474年登上王位时，已有数个针对她的阴谋。

迭戈·帕切科，比利亚纳侯爵，以及他的追随者们主张亨利的女儿乔安娜·贝尔特拉内哈（Joanna la Beltraneja）才是合法的女王。

不久之后，侯爵提出了他的主张，托莱多大主教——他的曾祖父且曾长期支持伊莎贝拉——离开了朝廷并与他合谋。

他们计划让乔安娜与她的叔叔，葡萄牙国王阿方索五世结婚，并入侵卡斯蒂利亚以夺取王位。

1475年5月，阿方索国王带领他的军队进入西班牙并推进到普拉森西亚。

在那里，他娶了年轻的乔安娜。